[VIP第1年] 指数:3
比如实施例15中描述的混合实验。通常，t细胞包含cd4+t细胞(cd4)以及cd8+t细胞(cd8)和少量天然杀伤t细胞(nkt)。所使用的cd8+t细胞的量可以通过应用现有技术中关于总t细胞(cd45+cd3+)中cd8+t细胞(cd45+cd3+cd8+)的量的参考文献来获得，推荐地为36％。采用36％的推荐百分比的量。例如全部测量的cd8+t细胞的至少8％cd137+和/或cd25+t细胞，意指具有例如至少2880个cd137+和/或cd25+t细胞(valiathan等，2014，北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务，北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务,immunobiology219,487-496)。这同样适用于上面列出的其它百分比值。为了研究可如何诱导特异性和增强的t细胞活化，进行另一个采用modc和分离的t细胞的同种异体mlr，结果表明fcγr可对使用岩藻糖减少的抗-pd-l1抗体的t细胞活化增加起关键作用。因此，可考虑该增加的t细胞活化与结合fcγr的能力、推荐地与结合fcγriiia的能力相关，北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务，由此认为与fc-n-糖基化间接相关。由于另一种具有无关特异性(称为阻断)的岩藻糖减少的抗体的添加，该种由于岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1(pdl-gexfuc-)而增加的t细胞活化将被抑制至与正常岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1(pdl-gexh9d8)或非糖基化的抗-pd-l1higg1(阿特珠单抗)相当的水平(图12)。迈杰转化医学拥有丰富的伴随诊断开发经验，高质量的管理体系和高素质的研发团队。北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务
与正常岩藻糖基化的单特异性抗-pd-l1higg1(pdl-gexh9d8)和双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1(pm-pdl-gexh9d8)相比。岩藻糖减少的单特异性抗-pd-l1higg1(pdl-gexfuc-)和岩藻糖减少的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1(pm-pdl-gexfuc-)诱导cd8t细胞上更强的cd69表达。这在实施例11中描述。图12：fcγr及其对于t细胞活化的关键作用。采用modc和分离的t细胞的同种异体mlr显示fcγr结合在采用岩藻糖减少的抗-pd-l1抗体的增加的t细胞活化中具有关键作用。由于另一种具有无关特异性(称为阻断)的岩藻糖减少的抗体(mlr中不存在抗原)的添加，该种由于岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1(pdl-gexfuc-)而增加的t细胞活化将被抑制至与正常岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1(pdl-gexh9d8)或不具有/具有弱的结合fcγr的能力的非糖基化的抗-pd-l1higg1(阿特珠单抗)相当的水平。这在实施例12中描述。图13：测量树突细胞的成熟。与正常岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1相比，在去岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1存在下，树突细胞显示出更成熟的表型。与正常岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1(pdl-gexh9d8)相比，在岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1(pdl-gexfuc-)存在下，modc显示较少的cd14表达(a)。相比而言。北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务迈杰转化医学同时拥有符合GMP和ISO 13485的要求的GMP生产车间及仓储，可以充分满足客户的需求。
与正常岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1相比，在岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1存在下cd16(fcγriii)(b)和共刺激分子cd40(c)和cd86(e)和dc-标志物cd83。d)以更高水平表达。这在实施例13中描述。图14：通过细胞毒性测量的t细胞的活化。与pdl-gexh9d8、阿特珠单抗和培养基对照(培养基对照＝未添加测试抗体的mlr后的t细胞)相比，采用pdl-gexfuc-活化的t细胞导致增加的细胞毒性。来自两个不同健康志愿者((a)＝供体2，(b)＝供体3，其是指与图9中所用的相同的供体)的t细胞显示了该种效果。这在实施例14中描述。图15：采用具有不同量的hexin岩藻糖基化的抗-pd-l1higg1的t细胞活化。如通过cd8+t细胞上cd137(a)和cd25(b)的表达的测定，采用pdl-gex的t细胞的活化依赖于hexin岩藻糖基化的量。将培养基和阿特珠单抗(tecentriq)作为对照。这在实施例15中描述。图16：在它们的fc部分具有突变的抗-pd-l1抗体的相当的抗原结合。在pdl-gexh9d8(未突变的)、在fc部分包含根据eu命名法的三个氨基酸改变s239d、i332e和g236a的pdl-gexh9d8mut1和包含根据eu命名法的五个氨基酸改变l235v、f243l、r292p、y300l和p396l的pdl-gexh9d8mut2之间未观察到pd-l1结合的明显差异。这在实施例16中描述。
岩藻糖减少的和正常岩藻糖基化的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1显示出相当的结果(图7)。此外，进一步显示在vh结构域的cdr具有不同突变的岩藻糖减少的pdl-gex还可显示与未突变的pdl-gexfuc-相当的结合pd-l1能力。岩藻糖减少的pdl-gex的突变体还可显示与未突变的pdl-gexfuc-相当的阻断能力，推荐地包含以下单特异性pd-l1抗体：所述抗体在vh结构域的cdr中包含突变，因此具有如(在vh结构域的cdr1中在根据kabat编号的第29位具有苯丙氨酸至异亮氨酸的突变)和68(在vh结构域的cdr2中在根据kabat编号的第52位具有丝氨酸至苏氨酸的突变)所示的氨基酸序列，或具有如(在vh结构域的cdr1中在根据kabat编号的第26位具有甘氨酸至丙氨酸的突变)和69(在vh结构域的cdr2中在根据kabat编号的第49位具有丙氨酸至甘氨酸的突变)所示的氨基酸序列，或具有如(在vh结构域的cdr1中在根据kabat编号的第34位具有异亮氨酸至甲硫氨酸的突变)和70(在vh结构域的cdr2中在根据kabat编号的第51位具有异亮氨酸至亮氨酸的突变)所示的氨基酸序列，或具有如(在vh结构域的cdr1中在根据kabat编号的第26位具有甘氨酸至丙氨酸的突变和在根据kabat编号的第31位具有天冬氨酸至谷氨酸的突变)所示的氨基酸序列，或具有如。MSH6抗体试剂 苏苏械备20180569号.
岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1和岩藻糖减少的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1显示对ta-muc+和pd-l1+肿l瘤细胞的杀伤增加：a)由于与fcγriiia的结合增加，与正常岩藻糖基化的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1(pm-pdl-gex-h9d8)相比，岩藻糖减少的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1(pm-pdl-gexfuc-)对表达高水平ta-muc1和only表达微小(marginal)水平pd-l1的乳腺ai细胞系zr-75-1显示***增强的adcc活性。由于靶细胞表达很少或不表达pd-l1，单特异性抗-pd-l1抗体(pdl-gexfuc-和pdl-gexh9d8)未显示所预期的adcc。前列腺ai细胞系du-145强表达pd-l1(b)并具有中度的ta-muc1表达(c)。d)与它们的正常岩藻糖基化的对应物相比，岩藻糖减少的抗-pd-l1(pdl-gexfuc-)和岩藻糖减少的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1(pm-pdl-gexfuc-)介导对pd-l1阳性肿l瘤细胞***增强的adcc。与它们相应的单特异性抗pd-l1higg1相比，双特异性形式的adcc效应的轻微降低可能是由于抗pd-l1higg1转化为抗pd-l1scfv形式。这在实施例5中描述。图6：测量对pd-l1+pbmc的adcc活性。岩藻糖减少的抗-pd-l1higg1和岩藻糖减少的双特异性抗-pd-l1/ta-muc1higg1显示对pd-l1+pbmc无adcc效应：令人惊讶地。迈杰转化医学拥有全技术平台及丰富的伴随诊断开发经验，为药企合作伙伴提供一体化开发服务。福建个性化PD-L1抗体检测试剂技术指导
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对本发明的单特异性和双特异性岩藻糖减少的抗体进行测试并将之与参照抗体进行比较。作为参照抗体。采用正常岩藻糖基化的单特异性抗-pdl-gex(简称：pdl-gex-h9d8)和正常岩藻糖基化的双特异性抗-pm-pdl-gex(简称：pm-pdl-gexh9d8)，这些是包括大于80％的hexin岩藻糖基化的糖基化的，并且推荐地是可从chodhfr-()获得的。同样，该命名方法可互换使用。首先，通过hilic-uplc-hiresqtofmsms分析单特异性抗体pdl-gexh9d8和pdl-gexfuc-及双特异性抗体pm-pdl-gexh9d8和pm-pdl-gexfuc-的n-糖基化。单特异性抗体pdl-gexh9d8和pdl-gexfuc-及双特异性抗体pm-pdl-gexh9d8和pm-pdl-gexfuc-的hexin岩藻糖基化的n-聚糖的相对摩尔量列于图1。正常糖基化的单特异性pdl-gexh9d8和双特异性pm-pdl-gexh9d8可含有大于80％的hexin岩藻糖基化的n-聚糖(hexin岩藻糖基化)。推荐地，本发明设想含有大于80％小于100％hexin岩藻糖基化的n-聚糖的正常糖基化的抗体。推荐地，本发明的正常糖基化的抗体可含有约81％至100％、85％至95％岩藻糖基化的n-聚糖或90％至95％岩藻糖基化的n-聚糖。北京标准PD-L1抗体检测试剂创新服务
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